Hace unos años, una madre llevó a su hija adolescente a ver al profesor David Zangen, director de endocrinología pediátrica del Centro Médico Hadassah. La niña no había alcanzado la pubertad, pero la madre y la hija estaban preocupadas. Cuando Zangen examinó a la niña, descubrió que, de hecho, no tenía desarrollo mamario ni otros signos de la pubertad y, en estudios de imágenes, no se le podían detectar los ovarios.

Avancemos unos años y la hermana de la niña viene a ver al profesor Zangen. Ella tampoco llegó a la pubertad y ella tampoco tuvo ovarios. El profesor Zangen sabía que se había topado con un fenómeno que exigía una investigación genética.

Mientras que del 5 al 10 por ciento de los adolescentes no llegan a la pubertad cuando se espera, a veces la pubertad se retrasa. Sucede unos años más tarde, quizás a los 15 años en lugar de a los 12 años. Estos niños están bien físicamente. En casos raros (pero muy importantes de detectar), el problema se debe a una disfunción de la glándula pituitaria que interfiere con la producción de hormonas, que es necesaria para la pubertad. Esta disfunción puede ser causada por una lesión que ocupa espacio (por ejemplo, un aneurisma, un tumor, etc.) o un defecto genético. Pero este no fue el caso con estas dos hermanas, ya que las imágenes revelaron que ambas carecían de ovarios. ¿Fue responsable una mutación genética?

A través de la secuenciación completa de genes, el Prof. Zangen y su equipo colaborativo, incluido el Prof. Levy-Lahad en el Centro Médico Shaare Zedek de Jerusalén y el Dr. Offer Gerlitz en la Escuela de Medicina de la Universidad Hebrea Hadassah, descubrieron que ambas hermanas tenían la misma mutación en el Gen BRCA2. Muchos de nosotros sabemos acerca de la mutación del gen BRCA como el culpable del cáncer de mama y ovario. Pero no se sabía antes del descubrimiento del profesor Zangen de que BRCA2 estaba relacionado con el desarrollo ovárico saludable, un hallazgo que ganó a los investigadores un lugar codiciado en la edición del 13 de septiembre de The New England Journal of Medicine.

Link:  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800024

Pero ¿qué fue exactamente la conexión? ¿Cuál es la función de un gen BRCA2 saludable? El Prof. Zangen y el equipo sabían que BRCA2 tiene un papel crucial en la reparación del ADN. A lo largo de nuestras vidas, las células de nuestros cuerpos experimentan división celular. Cuando todo va bien durante este proceso, el ADN se copia exactamente. Pero cuando no lo hace, el cuerpo tiene que recoger los errores y corregirlos. “Los errores no corregidos pueden provocar cáncer u otros desastres”, explica el Prof. Zangen. Y así fue para estas dos hermanas. Debido a que la corrección no se produjo, no desarrollaron ovarios!

Como lo relata el Prof. Zangen, si los errores se dejan en sus propios dispositivos, las células se pueden dividir de manera incontrolada, como en el cáncer, o pueden no ser capaces de dividirse adecuadamente en un espermatozoide o un óvulo como lo requiere la fertilidad. Por lo tanto, si las correcciones no ocurren correctamente, una niña no desarrollará ovarios en absoluto o producirá solo un número limitado de óvulos, lo que puede provocar una menopausia temprana entre los 35 y 40 años o incluso más temprano en sus 20 años. Ella también puede estar en mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario.

En el caso de las dos hermanas, los investigadores pudieron concentrarse en su falta de reparación del ADN tomando una biopsia y exponiendo el tejido a la radiación. Cuando lo hicieron, encontraron que el ADN se rompió y no se estaba corrigiendo.

Debido al descubrimiento de la mutación BRCA2 en las hermanas, el Prof. Zangen examinó a la madre para detectar la mutación. Él descubrió que ella era portadora de la mutación BRCA2. Él, por lo tanto, hizo más exámenes, incluyendo imágenes médicas. Resultó que la madre tenía cáncer de ovario. “Su cáncer fue diagnosticado en una etapa mucho más temprana de lo que hubiera sido si no hubiéramos encontrado las mutaciones BRCA2 en sus hijas”, señala el Prof. Zangen. Sus hijas serán seguidas de cerca porque están en riesgo de cáncer de mama y de “ovario remanente”.

Si los adolescentes no llegan a la pubertad y carecen de ovarios, definitivamente deben ser examinados en busca de mutaciones en los genes de reparación del ADN como BRCA2, dice el profesor Zangen. Este es ciertamente el protocolo de Hadassah y él cree que debería convertirse en el protocolo en todo el mundo.

En este momento, la ciencia médica no puede interferir en la capacidad de reparación del ADN para desencadenar el desarrollo ovárico. La terapia de reemplazo hormonal, sin embargo, permitió a las hermanas alcanzar la pubertad y tener una menstruación regular, pero no la fertilidad. El Prof. Zangen tiene la esperanza de que en el futuro, habrá una forma de intervenir en la reparación del ADN y mejorar esta disfunción peligrosa.