«Los organoides están transformando la forma en que estudiamos la biología humana. Tradicionalmente, dependíamos en gran medida de modelos animales para estudiar las enfermedades humanas. Los organoides nos permiten poner a prueba nuestras ideas directamente en células humanas reales». — Myriam Grunewald, PhD, Centro de Organoides de Hadassah

Máximo aprendizaje con órganos en miniatura

A un lado, peces trígla, cangrejos herradura, rayas y calamares: hay un nuevo espécimen en escena.

El prestigioso Laboratorio de Biología Marina (MBL, por sus siglas en inglés) en Cape Cod, Massachusetts —conocido por recolectar vida marina de la bahía local para la investigación durante todo el año—, acogió este verano a organoides generados en un laboratorio de Israel. Tras ser congelados, empaquetados y enviados en hielo seco, estos organoides fueron el eje central de un curso intensivo dirigido por Myriam Grunewald, PhD, directora y directora científica del Centro de Organoides de la Organización Médica Hadassah (HMO, por sus siglas en inglés), quien viajó a Estados Unidos junto a su equipo para impartir formación a 11 estudiantes de diversas partes del mundo.

Un organoide es un «mini-órgano en una placa de cultivo», o bien, «un paciente en una placa», explica Grunewald. Se trata de una estructura tridimensional desarrollada a partir de células madre que reproduce características celulares y funcionales clave del tejido original. Cuando se generan a partir de las células de un paciente, los organoides pueden conservar rasgos individuales importantes, lo que los convierte en herramientas valiosas para estudiar enfermedades, probar tratamientos y desarrollar una atención más personalizada.

El curso, titulado «Biología de los organoides: del concepto a la práctica», tuvo una duración de cuatro semanas y fue diseñado para transmitir los conocimientos y la experiencia de la HMO en el campo de vanguardia de los organoides.

«Los organoides están transformando la forma en que estudiamos la biología humana», afirma Grunewald. «Tradicionalmente, dependíamos en gran medida de modelos animales para estudiar las enfermedades humanas. Los organoides nos permiten poner a prueba nuestras ideas directamente en células humanas reales».

 

 

 

Jornadas de 9 a 9

El riguroso curso combinó el aprendizaje en el aula con una formación práctica real, yendo mucho más allá de los fundamentos sobre cómo se crea un organoide para abarcar sus diversas aplicaciones en medicina personalizada, pruebas de fármacos, modelado de enfermedades, inteligencia artificial y tratamientos regenerativos. El desarrollo del programa de estudios llevó cerca de ocho meses.

«Tenemos estudiantes que ya habían realizado un curso sobre organoides en otros lugares de Europa o Estados Unidos, pero creo que lo que hace especial a este curso es su amplitud», señaló Grunewald. «Queríamos que los participantes no solo aprendieran a cultivar organoides, sino también a comprender cómo puede aplicarse esta tecnología a cuestiones científicas y clínicas muy diversas».

El grupo de estudiantes —compuesto por doctorandos, investigadores posdoctorales, profesores adjuntos y técnicos de empresas biotecnológicas— procedía de Argentina, Perú, Austria, Portugal, India, China, Japón y Estados Unidos. Cada participante superó un proceso de selección competitivo, diseñado para elegir a quienes pudieran sacar mayor provecho de esta tecnología, llevarla a sus lugares de origen y aplicarla en sus propias investigaciones. Un equipo del Cincinnati Children’s Hospital también se unió al curso para impartir formación práctica en la generación de organoides a partir de células madre pluripotentes, complementando así la experiencia de Hadassah en organoides derivados de células madre adultas.

Las 30 muestras traídas desde Israel incluían organoides intestinales de pacientes con fibrosis quística, así como organoides de cáncer de pulmón, mama y colorrectal, todos ellos obtenidos de pacientes del HMO. Según explica Grunewald, cada tipo de organoide requiere un método de cultivo específico, por lo que es fundamental que los estudiantes aprendan a distinguir estas diferencias. Aprovechando el entorno único del MBL (Marine Biological Laboratory), el curso también trabajó con especies acuáticas, generando organoides a partir de un pez cebra, un pepino de mar y una rana.

Cada jornada, los estudiantes alternaban entre clases teóricas y trabajo de laboratorio, con una dedicación intensiva de 9 de la mañana a 9 de la noche, haciendo pausas únicamente para el almuerzo y la cena. Sus batas de laboratorio azules y sus guantes de goma se convirtieron en el uniforme no oficial del curso.

El módulo introductorio, dirigido por la doctoranda Deborah Duran, abordó los conceptos básicos; La clase creó un organoide de ratón y aprendió a manipularlo, procesarlo, sembrarlo, mantenerlo, congelarlo y expandirlo (es decir, generar más organoides a partir de uno solo), entre otras técnicas.

«Ver la expresión en sus ojos al darse cuenta de: «¡Vaya, crece!»», resultó especialmente emocionante para Grunewald.

A continuación, se impartieron cuatro módulos más; tres de ellos estuvieron a cargo del personal del Centro de Organoides (Organoid Center): organoides intestinales derivados de pacientes con fibrosis quística (a cargo de la Dra. Liron Birimberg-Schwartz, gastroenteróloga pediátrica y directora médica del Centro de Organoides, junto con Shira Fine-Leebhoff); respuesta a fármacos en organoides derivados de cáncer de colon (con Duran, la estudiante de doctorado Orli Halstuk y Omri Schatz); y aspectos éticos y normativos (a cargo del coordinador clínico Nadav Kaplan Komornik). Un último módulo, centrado en la inteligencia artificial y la integración de datos, fue impartido por el Dr. Tomer Batash, director de innovación en oftalmología del HMO.

Entre los ponentes invitados se encontraban el Dr. Hans Clevers —pionero neerlandés en tecnología de organoides—, quien participó a través de Zoom; Jim Wells, PhD, y su equipo del laboratorio Wells en el Cincinnati Children’s; el Dr. Juan Gnecco, de la Universidad Tufts; el Dr. Avi Rosenberg, de la Universidad Johns Hopkins; y el Dr. Moshe Biton, del Instituto Weizmann.

La estancia en el MBL también permitió a los estudiantes interactuar con premios Nobel, incluido el israelí Avram Hershko, quien habló sobre el galardón que recibió por su trabajo en bioquímica.

«Quiero que conozcan la versatilidad de este modelo y vean cómo pueden utilizarlo para abordar cuestiones muy diversas en sus propias investigaciones. Creo que eso es precisamente lo que hace único a este curso: en lugar de centrarnos en un solo aspecto de la tecnología de organoides, ofrecemos a los estudiantes una amplia gama de modelos, enfoques y aplicaciones», señaló Grunewald.

«Es algo que siempre quise hacer en la Universidad de Chicago, pero ha sido un poco complicado porque es una tecnología muy reciente, y resulta difícil encontrar a personas dispuestas a enseñarla con tanta profundidad», comentó Tonu Pius, estudiante de doctorado en microbiología. Pius realizó el curso para aprender a desarrollar y cultivar sus propios organoides, y para enseñar a su laboratorio, en su lugar de origen, a hacer lo mismo.

Para Meghna Gupta, doctora y profesora adjunta en la Oregon Health and Science University, el curso «ha sido una oportunidad increíble para personas como yo, que realmente desean trabajar con modelos que sean más pertinentes para el estudio de enfermedades». Gupta, bioquímica y bióloga estructural, ha trabajado con cultivos en 2D; sin embargo, «cuando hablamos de tejidos, los organoides en 3D resultan más adecuados para reproducir la función real del tejido», añadió.

Mujeres en su elemento

Gupta era una de las cinco mujeres de la clase, junto con seis hombres. Grunewald se aseguró deliberadamente de que hubiera un equilibrio de género entre los participantes. «El talento científico se distribuye de manera equitativa, pero las oportunidades no siempre han sido iguales. Para mí era importante que las mujeres talentosas estuvieran bien representadas en el curso y tuvieran las mismas oportunidades», señaló.

«Las mujeres han desempeñado un papel fundamental en el avance de la ciencia a lo largo de la historia, y creo que es importante crear las oportunidades que les permitan contribuir plenamente y asumir roles de liderazgo», afirmó.

La pasión de Grunewald por la ciencia surgió a una edad temprana. De niña, en el sur de Francia, quería comprender cómo funcionan los seres vivos, qué los mantiene con vida y qué sucede cuando esos procesos fallan. Su modelo a seguir —su hermana mayor, dentista y también licenciada en química— estimulaba su curiosidad, preguntándole a menudo: «¿Cómo crees que funciona esto?».

Más tarde, sus mentores en la Universidad Hebrea de Jerusalén contribuyeron al desarrollo de su carrera. El profesor Baruch Kanner la «formó como científica» y le inculcó el rigor, mientras que el profesor Eli Keshet le enseñó a mantener la mente abierta ante hallazgos inesperados y nuevas ideas.

Hadassah, comenta, «me ha brindado la libertad de ampliar mi perspectiva científica y explorar aspectos de la medicina traslacional que, de otro modo, quizás nunca habría podido abordar». Lleva más de cinco años vinculada al Centro de Organoides de Hadassah.

 

Varios países. Un solo salón de clases.

La clase reflejaba una diversidad que iba más allá del género, al reunir a estudiantes de todo el mundo, incluidos representantes de la India, Argentina, Austria, Japón, Puerto Rico, Perú, Portugal y Estados Unidos.

Al igual que los hospitales Hadassah en Israel, este curso sirvió como modelo de coexistencia. Grunewald señaló: «Cuando eres biólogo y trabajas en un laboratorio, no te definen tu nacionalidad, tu religión ni tus ideas políticas. Todos compartimos la misma curiosidad y la misma pasión por la ciencia, y nuestro objetivo es hacer del mundo un lugar mejor. Creo que este tipo de relación fomenta la confianza entre nosotros, y la confianza es la base de la paz».

«Si queremos afrontar los desafíos del futuro y desarrollar terapias fundamentales para los pacientes que las necesitan, la colaboración global resulta indispensable para lograrlo», afirmó el estudiante Japan Mehta, un candidato a doctorado de la India que estudia inmunología en la Virginia Commonwealth University, en Richmond, Virginia.

Incluso al llegar a Massachusetts, Grunewald destacó la cálida bienvenida que recibió: «No podría sentirme mejor. Fue una experiencia sumamente positiva».

 

Manteniendo el rumbo

«Colaborar con el Hadassah Organoid Center para traer este curso al MBL por primera vez ha sido una experiencia maravillosa», señaló Linda Hyman, doctora del Marine Biological Laboratory (MBL) y exdirectora de educación de Burroughs Wellcome. «Myriam Grunewald y su equipo aportaron un profundo conocimiento técnico en biología de organoides, y eso quedó patente. Haber iniciado esta colaboración durante la primera edición del curso ha dejado el listón muy alto; no podríamos haber deseado un mejor socio inaugural para el avance de esta disciplina científica».

Según Grunewald, el curso logró cumplir con su propósito. Dos de los estudiantes, ambos profesores adjuntos, planean utilizar las imágenes generadas durante el curso para sus solicitudes de programas de investigación. Otros dos han expresado su interés en regresar el próximo año como asistentes técnicos para seguir profundizando en su aprendizaje.

Grunewald y su equipo ya están planificando el próximo verano. «El año que viene, tal vez ofrezcamos un curso más avanzado en el que podamos aumentar la complejidad de los organoides», en lo que respecta a los organoides relacionados con el cáncer y los organoides vascularizados. Asimismo, su objetivo es que el módulo sobre inteligencia artificial (IA) del próximo año sea menos teórico y más práctico.

 

El epicentro de todo

El Centro de Organoides de Hadassah, ubicado en el Hospital Hadassah Ein Kerem —el primero de su tipo en Israel—, se fundó en 2020. Un año después, se puso en marcha su biobanco de organoides, que actualmente alberga muestras de más de 500 pacientes. Estos organoides se almacenan y se ponen a disposición de investigadores tanto en Israel como en el resto del mundo.

Hadassah utiliza organoides para modelar enfermedades, probar fármacos y avanzar en la medicina personalizada. Se emplean en ámbitos que incluyen el cáncer, la fibrosis quística, la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades cutáneas raras y la endometriosis, con el objetivo de ayudar a los médicos a predecir qué tratamientos serán más eficaces para cada paciente. En el caso del cáncer, los organoides sirven para evaluar cómo podría responder el tumor de un paciente a un tratamiento oncológico específico. No obstante, este enfoque requiere aún validación clínica antes de que los médicos puedan prescribir medicamentos basándose en los resultados obtenidos con los organoides.

«Lo que hace singular al Centro de Organoides de Hadassah es su posición en la intersección entre el hospital y el laboratorio de investigación», señala Grunewald. «Contamos con acceso directo a los pacientes y a la experiencia clínica, al tiempo que gestionamos un extenso biobanco de organoides, prestamos servicios de investigación y desarrollamos nuestros propios programas de investigación básica y traslacional. Esta combinación nos permite transitar constantemente entre las cuestiones biológicas, los modelos derivados de pacientes y las posibles aplicaciones clínicas».

«Si bien los organoides se utilizan ampliamente en la investigación académica, sus aplicaciones clínicas aún están en pleno desarrollo. En Hadassah, nuestra ubicación dentro del hospital nos permite conectar esta tecnología directamente con los pacientes y sus necesidades clínicas. Creo que este es un campo en el que Hadassah puede desempeñar un papel pionero», añade Grunewald.

Para agradecer el apoyo que hace posible su labor, Grunewald envía un mensaje de gratitud a los amigos y colaboradores de Hadassah en todo el mundo. Al sentirse respaldada y escuchada, comenta: «No todos los días alguien te pregunta: «¿Qué puedo hacer para ayudarte? Lo que estás haciendo es importante». Son el impulso que nos permite seguir avanzando».